背景与目标

• 背景：免疫介导性风湿疾病（IMRD）患者因疾病相关免疫失调和免疫抑制治疗，感染风险增加，疫苗接种率不理想，需制定地区特定指南
• 目标：为巴西成年IMRD患者提供基于证据、与本国相关的疫苗接种建议，关注免疫原性、安全性和疾病活动结局

方法

• 任务组：巴西风湿病学会地方病和传染病委员会，由19名风湿病学家组成，负责拟定临床问题、筛选研究、提取数据、分析结果和制定建议，并进行投票
• 关键原则与临床问题：确定11个临床问题，涵盖不同疫苗接种后疾病症状发作或恶化风险、不同药物对疫苗反应的影响、临时停药对疫苗反应的益处以及不同类型疫苗免疫反应差异等
• 文献检索：基于PICO标准设计检索策略，检索MEDLINE、EMBASE、Central、LILACS四个数据库，无语言、日期等限制，最后检索于2024年7月
• 纳入标准与研究选择：纳入成年IMRD患者相关研究，排除儿科、非IMRD自身免疫疾病等研究。根据临床问题评估疫苗接种后结果，两名研究者独立筛选和提取数据，第三方解决分歧，仅纳入最新重复记录
• 质量评估：采用JBI清单评估偏倚风险，按百分比分类方法学质量，用GRADE方法评估证据确定性
• 统计分析：用森林图评估合并估计值和置信区间，用Q和I²统计量评估异质性，有中度至高度异质性时用随机效应模型，用PRAW方法转换患病率估计值进行荟萃分析，用RR和SMD估计治疗效果，分析在R studio软件中进行
• 共识建立：任务组根据11个临床问题证据制定11条建议，通过Delphi方法让投票小组成员匿名投票，至少80%成员同意则达成共识，投票后起草手稿并经所有成员批准

结果与建议

总体疫苗类型相关建议

• 建议1：IMRD患者接种灭活疫苗后疾病活动发作或恶化风险低，不应因担心疾病加重而推迟接种，采用共同决策
• 建议2：减毒活疫苗对IMRD患者似乎安全，发作率和疫苗相关感染率低，尽可能在开始免疫抑制治疗前或可临时停药期间接种，强烈建议共同决策

传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）相关建议

• 建议3：尽可能在开始使用传统合成DMARDs治疗前完成接种，但治疗期间接种灭活疫苗安全，不良事件或疾病发作风险低，建议患者教育和共同决策
• 推荐接种疫苗，即使已在治疗中，免疫原性潜在降低不影响接种益处
• 可考虑个体化策略，如特定情况下接种前暂时停用甲氨蝶呤（MTX）
• 总体证据质量：极低

免疫抑制剂相关建议

• 建议4：理想情况下在开始使用免疫抑制剂治疗前接种，不可行时仍可接种灭活疫苗，需通过共同决策仔细评估时机、免疫原性和个体风险获益平衡
• 接种建议：理想情况在开始使用硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢素A或环磷酰胺等免疫抑制剂治疗前接种；不可行时可接种灭活疫苗，需评估时机、免疫原性及个体风险-获益平衡
• 疫苗反应：免疫抑制患者总体疫苗反应略低于健康对照；硫唑嘌呤（AZA）：降低7%（范围：1%-16%）；霉酚酸酯（MMF）：降低37%（范围：21%-50%）；AZA+MMF+环磷酰胺（CYC）：降低10%（范围：1%-22%）；肺炎球菌疫苗反应降低42%（范围：20%-58%）
• 安全性：接种安全性良好，无严重不良事件，常见轻微不良反应，与普通人群频率相似
• 总体证据质量：极低

生物改善病情抗风湿药（bDMARDs）相关建议

• 建议5：使用bDMARDs（除利妥昔单抗）对IMRD患者灭活疫苗免疫反应影响小，建议接种，决策基于个体化评估和共同决策
• 对灭活疫苗免疫反应影响极小，治疗期间推荐接种，决策需个体化评估
• 疫苗反应较健康个体适度降低；TNF抑制剂：降低8%（范围：1%-13%）；IL-17抑制剂：降低5%（范围：0%-12%）；阿巴西普：结果不确定
• 总体证据质量：极低

利妥昔单抗（RTX）相关建议

• 建议6：利妥昔单抗显著降低IMRD患者灭活疫苗体液免疫反应，尽可能在开始治疗前完成接种，已接受治疗且无感染风险的患者，至少在最后一次用药后6个月接种
• 接种建议：尽可能在开始RTX治疗前完成免疫接种；已接受RTX且无感染风险患者，至少在最后一次RTX给药后6个月接种灭活疫苗
• 疫苗反应：显著降低灭活疫苗体液免疫反应，流感疫苗在RTX输注后4-12周接种，血清转化和保护率降低；24周后接种抗体滴度显著升高；其他疫苗如肺炎球菌、乙肝和白喉-破伤风疫苗也有类似体液免疫反应降低趋势；T细胞介导反应受影响较小
• 总体证据质量：极低

皮质类固醇治疗患者相关建议

• 建议7：建议接受皮质类固醇治疗的IMRD患者使用灭活疫苗，虽可能降低免疫原性，但不影响接种，告知患者免疫反应可能降低，建议共同决策
• 推荐使用灭活疫苗，即使在治疗期间
• 告知患者免疫反应降低的可能性，建议共同决策
• 皮质类固醇使用与疫苗反应降低18%相关，但临床相关性不确定

JAK抑制剂治疗患者相关建议

• 建议8：建议接受JAK抑制剂治疗的IMRD患者使用灭活疫苗，尤其是严重感染疫苗，尽可能在治疗前接种，不可行时在单药治疗期间接种，需共同决策和个体化评估
• 推荐使用灭活疫苗，最好在治疗开始前接种
• 若不可行，可在JAK抑制剂单药治疗期间接种，需共同决策和个体化评估
• JAK抑制剂可能降低某些疫苗免疫反应，但单药治疗且不联用皮质类固醇时反应可能满意

免疫抑制治疗中断相关建议

• 建议9：无足够证据支持为改善疫苗免疫反应而系统性中断免疫抑制治疗，共同决策应考虑疾病活动和停药风险
• 缺乏证据支持为改善疫苗免疫反应而系统性中断免疫抑制治疗
• 共同决策，考虑疾病活动和治疗中断风险

流感疫苗相关建议

• 建议10：一般推荐使用现有流感疫苗，常规和高剂量制剂均可获得时，可考虑为老年人和高度免疫抑制患者使用高剂量疫苗，采用共同决策
• 一般推荐使用可用的流感疫苗
• 高剂量流感疫苗可考虑用于老年人和高度免疫抑制患者，需共同决策
• 优先使用最易获得的疫苗

乙肝疫苗相关建议

• 建议11：IMRD患者使用双剂量或四剂量乙肝疫苗接种方案应个体化，与患者共同决策
• 乙肝疫苗接种方案应个体化，与患者共同决策
• 免疫抑制治疗可能导致乙肝疫苗免疫反应不佳
• 目前无确凿证据表明双剂量或四剂量方案优于常规方案

结论

• 本指南为巴西IMRD患者提供疫苗接种策略指导，临床决策应个体化，考虑疾病活动、治疗方案、疫苗可用性和患者偏好，共同决策至关重要，可提高疫苗接种率，使预防护理与以患者为中心的管理相契合
• 提供基于证据的疫苗使用建议，考虑安全性和反应
• 强调进一步高质量研究的必要性
• 临床决策需考虑患者多方面因素，共同决策至关重要